KROMOZOMAL TRİZOMİLER VE OLUŞTURDUKLARI SENDROMLAR

[melleseferi]

KROMOZOMAL TRİZOMİLER VE OLUŞTURDUKLARI SENDROMLAR

Trizomi nedir?

İnsan, hücrelerinde 46 kromozom içeren bir canlıdır. Yanda bir hücre resmi görülmektedir.Hücreler çekirdeklerinde (resimde mor olarak görünen kısım) kromozom adı verilen genetik yapıyı taşırlar.
 
Kromozomlar, hem insan ırkına ait, hem de bulunduğu canlının bireysel özelliklerine ait bilgileri şifrelenmiş olarak depolayan DNA yapılı moleküllerdir. Bu DNA molekülleri de vücudun işleyişiyle ilgili bir maddenin (enzimler ya da çeşitli proteinler gibi) üretimine ait bilgiler içeren farklı genleri taşır. Yani bir insanın genetik bilgisi kromozomların yapısında bulunan DNA moleküllerininin (yanda bir DNA molekülü görülmektedir) içinde yeralan genlerde bulunmaktadır. Bu genler DNA'nın altbirimleridir. DNA molekülü hücre içinde en az yer kaplayacak şekilde iki anazincirin kendi etrafında kıvrımlar yapması şeklinde bulunur (çift sarmal yapı). Genetik bir bilgi gerektiğinde DNA'nın ilgili bölgesi açılır ve genetik bilgi alındıktan sonra tekrar DNA eski haline döner.
 
Yandaki resimde de kromozom haritalanması işleminden elde edilen bir kromozom görülmektedir.
 

Bu 46 kromozomun yarısı anneden yarısı da babadan gelir. Trizomi, normalde anneden bir, babadan da bir olmak üzere iki adet gelen belli bir kromozom bilgisinin hücrelerde üçüncü kez yeralmasıdır (Trizomi = üç adet kromozom). Bu fazladan kromozom, yani DNA bilgisi hücresel seviyede çeşitli genlerin iki kez değil üç kez ifade bulmasına (overexpression) ve böylece çeşitli maddelerin üretiminde anormallikler oluşmasına neden olur. Bu hücresel düzeydeki anormallikler bebeğin vücuduna yansıdığında karşımıza sendrom adı verilen belirtiler topluluğu çıkar.

Trizomi sendromlarının her birinin kendine özgü özellikleri olmakla beraber ortak olan özellikleri de vardır. Bunlar arasında en önemlileri zeka geriliği ve kalp ve sindirim sistemi anomalileri gibi hayatı tehdid eden anomalilerdir. Ortak diğer bir özellik de trizomik bebeklerde düşük, erken doğum, ölüdoğum ve erken yenidoğan ölümü riskinin artmış olmasıdır. Trizomi 18 ölüdoğum ve yenidoğan ölümlerinin %2'sinden, trizomi 13 ise 200'de birinden sorumludur.

Bir bebekte trizomi gelişimi için anne adayının yaşı ciddi bir risk faktörüdür ve yaş ilerledikçe trizomili bebek doğurma riski artar.

Trizomiler vücudun cinsiyet kromozomları hariç tüm kromozomlarında görülebilir. Şu ana dek birinci kromozom dışında tüm kromozomların trizomilerine ait doğumlar bilimsel verilerde kayıtlı olarak bulunmaktadır.

Neden trizomi olur?

Hücreler çok farklı süreçlerin etkisiyle "trizomik" hale gelebilirler. Bunlardan en önemlisi oositin (yumurta hücresi) mayoz bölünmesi (döllenmeye hazır hale getirilmesi) sırasında kromozom sayısının bölünme sonucunda oluşan iki hücreye eşit dağıtılmamasıdır. Nondisjunction (ayrılmama) adı verilen bu olay sonucunda hücrelerin ana hücreden bölünme sonrası kromozom sayıları farklı olur. Bölünme sonrasında anahücreden oluşan "yavru" hücrenin birinde 21, 18 ya da 13. kromozomu (ya da ender olarak diğer kromozomları) eksik, diğerinde de fazla olur. Yani bir hücre 21, 18 ya da 13. kromozomdan yoksun olurken, diğer hücrede ilgili kromozom iki kez bulunur (nondisjunction sonucu). Trizomi süreci bundan sonra başlar: Sperm hücresi bu trizomik yapıya ait hücreyi döllerse ilgili kromozoma ait trizomi taşıyacak bebeğin temeli atılmış olur.

Nondisjunction (ayrılmama) olayı anne yaşıyla birlikte artış gösterir. Bunun nedeni muhtemelen oositin (yumurta hücresinin) yaşlanmasıdır. Nondisjunction en sık 21. kromozomda meydana gelmekle beraber 18. kromozomda, 13. kromozom da ya da çok ender olarak diğer kromozomlarda meydana gelir. Her bir nondisjunction hücrelerde fazladan bir kromozom bilgisi demektir ve her bir fazla kromozom kendine özgü belirtiler ortaya çıkarır.

Trizomi aslında sıklıkla düşükle sonuçlanır. Bu "doğal seleksiyon" adı verilen ve doğanın canlı hayatının "kalitesini" sürdürmesinde etkili olan bir süreçtir. Düşük, erken gebelik döneminde olabileceği gibi 20. haftaya kadar gecikebilir, ya da erken doğum ortaya çıkabilir. Bir kısım olgular ise doğuma kadar yaşamaya devam eder ve Down sendromlu ya da diğer trizomilere ait bulgular taşıyan bebekler olarak dünyaya gelirler.

Trizomi yanlızca nondisjunction sonucu meydana gelmez. Diğer bir yol da anne ya da babanın dengeli translokasyon adı verilen genetik yapıya sahip olmalarıdır.

Dengeli translokasyon nedir?

Dengeli translokasyon bireyin kromozomlarından birinin yerinden kalkıp başka bir kromozoma transloke olması ("göç etmesi ve eklenmesi") durumudur. Örnek olarak 18. kromozomun bir tanesinin yerini terkedip tümüyle 14 numaralı kromozomun bir tanesine eklenmesi verilebilir. Böyle bir birey dış görünüş olarak tümüyle normaldir, çünkü kromozom bilgisi eksik ya da fazla değildir. Ancak bu bireyin kromozom haritası çıkarıldığında bireyin 45 kromozom taşıdığı ve 14 numaralı kromozomunda bir eklentisi olduğu (18 numaralı kromozom) görülür.

Böyle bir birey çocuk sahibi olduğunda bebeğe fazladan 18 numaralı kromozom içeren 14 numaralı kromozomunu verirse bebeğin kromozom sayısı normal olmasına karşın 18 numaralı kromozom bilgisini üç kez taşıması nedeniyle Edwards sendromu bulguları ortaya çıkar. Birey bebeğine anormal 14 numaralı kromozomunu geçirir ancak 18 numaralı kromozomunu vermezse bebek dengeli translokasyon taşıyıcılığını annesinden ya da babasından almış olur ve Edwards sendromu belirtileri göstermeden "taşıyıcı" olarak hayatını devam ettirir. Bebeğe normal olan 14 numaralı kromozom ve normal 18 numaralı kromozom geçerse bebek tümüyle normal doğar.

Mozaik durum

Mozaik durumda trizomi döllenme sonrasında meydana geldiğinden hücrelerin bir kısmı trizomik yapıda, bir kısmı normal yapıda olur. Belli bir organ sisteminde normal hücreler ile trizomik hücrelerin birbirine olan oranı o organ sistemin gelişiminin bozulma derecesini belirler. Örneğin mozaik bir trizomi olgusunda beyin hücrelerinde normal hücre sayısı fazla olduğundan gelişme geriliği de daha hafif olabilir.

En sık görülen Trizomi türleri

İnsanlarda en sık görülen trizomi türü 21. kromozoma ait trizomi ve buna bağlı ortaya çıkan Down sendromudur (Trizomi 21). Diğer sık görülen trizomiler ise 18. kromozoma ait trizomi ve buna bağlı ortaya çıkan Edwards sendromu ve 13. kromozoma ait trizomi ve buna bağlı orata çıkan Patau sendromudur.

Trizomi 21

Down sendromu olarak bilinen bu sendromun ayrıntılarını ilgili bölümde bulabilirsiniz.

Trizomi 18 (Edwards sendromu)

Trizomi 18 yaklaşık 6000 canlıdoğumda bir görülen bir anomalidir. Doğan bebeklerin çoğunun ilk bakışta en dikkati çeken özellikleri normal doğum kilolarından belirgin bir şekilde daha düşük kilolu olmaları, mikrosefali (kafanın ufak olması), mikrognati (çenenin ufak olması), kulaklarda yapısal anomaliler ve kulakların normalden daha aşağı konumda yeralmaları gibi özelliklerdir.

Yapılan ayrıntılı incelemelerde bu bebeklerin %90'ından fazlasında kalp anomalileri (en sık VSD) ve yine önemli bir kısmında böbrek ve sindirim sistemi anomalileri bulunduğu saptanır. Yine kriptorşidi (inmemiş testis), sendromu taşıyan erkek bebeklerde sıklıkla gözlenen diğer bir durumdur.

Trizomi 18 oldukça ağır bir anomali türüdür ve ne yazık ki bebeklerin %30'u doğumdan sonraki ilk ayda, %90'ı ilk yılda çeşitli nedenlerle (kalp yetmezliği gibi) kaybedilir. Hayati anomaliler için yapılan başarılı operasyonlarla (kalp ameliyatı, sindirim sistemi ameliyatları gibi) yaşam süresini belli bir süre uzatmak mümkün olabilmekte, ancak zeka ve motor gelişme geriliği için etkin bir tedavi yapılamamaktadır.

Doğum öncesi tanı mümkünmüdür?

Trizomi 18'in kesin tanısı yine Down sendromunda olduğu gibi amniyosentez, krodosentez, ya da koryon villüs biyopsisi ile elde edilen fetusa ait hücrelere yapılan sitogenetik inceleme ile konur. Çıkarılan kromozom haritasında 18 numaralı kromozom materyalinin üç kez görülmesiyle tanı kesinleşir.

Doğum öncesinde trizomi 18'den şüphelenilmesini sağlıyan çeşitli bulgular arasında en önemlileri bebeğin gebeliğin erken dönemlerinden itibaren belirgin bir şekilde gelişme geriliği göstermesi ve beraberinde polihidramnios (amniyos sıvısının fazla olması) görülmesidir. Bu bulgular çoğu trizomi 18 bebeğinde vardır ve sitogenetik analiz yapılması gerektiğinin bir işareti olarak kabul edilirler. Diğer bulgular arasında omfalosel (bebeğin barsaklarının karın duvarındaki bir açıklıktan dışarı "dökülmesi"), el ve ayak anomalileri (elde tipik görüntü: yumruk sıkılmış, işaret parmağı bükülmüş; ayakta clubfoot adı verilen şekil bozukluğu), hidrops (kalp yetmezliğine bağlı olarak bebeğin tüm vücudunun şişmesi) sayılabilir. Rutin ultrasonografide koryoid pleksus kisti saptanması trizomi 18 düşündürebilecek diğer bir durum olmasına karşın, bu bulgu dışında bir patoloji saptanmadığında amniyosentez gerekmeyebilir.

Doğum öncesi tanısı konmamış Trizomi 18'in yarattığı önemli bir problem, bu bebeklerin gelişme geriliği ve diğer nedenlerle çok kolay bir şekilde fetal distrese girebilmeleri ve bu nedenle acil şartlarda bebeği yeterli inceleme imkanı olmadan sezeryana alınmalarıdır. Bu durumlarda bebek sıklıkla kısa bir süre sonra kaybedildiğinden anne adayı acil ve "apar topar" yapılan bir ameliyatın risklerine maruz kalmaktadır.

Trizomi 18 risk tahmini son zamanlarda üçlü test raporlarında da yeralmakla birlikte üçlütestin şu an için bu sendromu taramada o kadar da etkili olmadığını söylemek gerekir.

Trizomi 13 (Patau sendromu)

Trizomi 13 yaklaşık 5000 canlıdoğumda bir görülen bir anomali türüdür. Bu bebeklerde en belirgin anomaliler beyine ve yüze ait olanlardır. Diğer tüm trizomilerde olduğu gibi Trizomi 13'de de kalp, sindirim sistemi ve diğer sistemlere ait anomaliler daha yüksek oranda bulunur. Tüm trizomilerde olduğu gibi kriptorşidi (inmemiş testis) daha sık gözlenir. Mental retardasyon (zeka geriliği) sık gözlenir. Polidaktili %50 bebekte gözlenir (parmak sayısının fazla olması).

Tüm olgular olmasa bile olguların önemli bir kısmında ultrasonda görülen anomaliler Trizomi 13 düşündürerek sitogenetik analiz için (amniyosentez gibi) yol gösterici olabilir. Bu açıdan en önemli bulguyu beyin verir: Beyinde holoprosensefali (bu, beynin orta hat yapılarının gelişmemiş olmasıyla belirli bir anomali türüdür) bulguları iyi çözünürlüklü bir ultrasonda 12. haftadan itibaren saptanabilmektedir.

Beyinde anormalliklerle beraber kafada ve yüzde de anomali görülmesi ("orta hat" anomalileri) Trizomi 13 şüphesini daha da artırır. Bunlar arasında en önemlileri dudak-damak yarıkları, mikrognati (çenenin ufak olması), kulak anomalileridir.

Trizomi 13 oldukça ağır bir anomali türüdür ve mozaik durum (hücrelerin bir kısmının normal yapıda olması) hariç, doğan bebeklerin %95'i ilk yılda kaybedilir.  alıntı